Pejouhesh dar Pezeshki (Research in Medicine)

fa مطالعه رابطه کمی بین ساختار گروهی از ترکیب‌های مونوکتواسید با فعالیت ضد ویروس HIV-1 آنها Quantitative Structure- Activity Relationship Study of a Series of Monoketoacid Derivatives as Anti-HIV Agents داروسازی: (فارماکولوژی، اقتصاد دارو) Pharmacy: (Pharmacology, Pharmaceutical Economy) پژوهشی Original سابقه و هدف: با توجه به پیچیدگی‌های فرآیند کشف داروهای جدید و هزینه‌های بالای آزمایش‌های زیستی، استفاده از روش‌های محاسباتی در شیمی دارویی به‌عنوان ابزاری مؤثر در کوتاه‌سازی مسیر طراحی دارو مورد توجه قرار گرفته است. یکی از این روش‌ها، مطالعه رابطه کمی بین ساختار و فعالیت (QSAR) است که با بهره‌گیری از مدل‌های ریاضی و آماری، امکان پیش‌بینی فعالیت زیستی ترکیب‌های شیمیایی بر اساس ویژگی‌های ساختاری آنها را فراهم می‌سازد. در این روش، با استخراج توصیف‌گرهای مولکولی و ایجاد یک معادله ریاضی بین ساختار شیمیایی و فعالیت بیولوژیکی، می‌توان رفتار زیستی ترکیبهای جدید را بدون نیاز به سنتز و آزمون تجربی پیش‌بینی کرد. این رویکرد نه‌تنها سبب صرفه‌جویی در زمان و هزینه می‌شود، بلکه در بهینه‌سازی ساختار داروها و افزایش اثربخشی آنها نیز نقش مهمی ایفا می‌کند. در مطالعه حاضر، تحلیل QSAR بر روی مجموعه‌ای از ترکیب‌های مونوکتواسید که قبلاً فعالیت مهارکنندگی علیه ویروس HIV داشته‌اند، انجام شد. مدل حاصل، با قابلیت پیش‌بینی مناسب، می‌تواند در طراحی منطقی ترکیب‌های جدید با پتانسیل مهار ویروس HIV استفاده شود و به‌عنوان ابزاری مؤثر در توسعه داروهای ضد HIV به کار گرفته شود. روش کار: این مطالعه به صورت محاسبه‌ای انجام می‌شود، در ابتدا ساختار ترکیب‌های مورد نظر رسم و سطح انرژی آنها بهینه شد. پس از آن توصیف‌گرها با استفاده از نرم‌افزار دراگون و پدل محاسبه شدند. سپس توصیف‌گرهای ثابت، تقریباً ثابت و هم راستا حذف شدند. در این مرحله داده‌ها به روش تصادفی به دو دستهی آموزش و آزمون تقسیم شد. با استفاده از روش گام به گام (stepwise)، توصیف‌گرهای مهم در مدل‌سازی انتخاب و با روش رگرسیون خطی چندگانه مدل‌سازی انجام شد. در اعتبارسنجی مدل، دو روش اعتبارسنجی داخلی و خارجی استفاده شد و میزان R2 برای گروه آموزش و آزمون و Q2LOO محاسبه شد که باید مقدارآنها بیشتر از 6/0 باشند. یافته‌ها: مقدار R2  برای گروه آموزش برابر با 0/834 و برای گروه آزمون برابر با 0/808 به دست آمد. همچنین  در روش اعتبارسنجی متقاطع، مقدار Q2 LOO برابر 0/681 به دست آمد. توصیف‌گرهای به‌دست آمده در این مدل شامل R7e، RDF155e، AATS6s، maxaaCH، به ترتیب از دسته GETAWAY، RDF، AC و Electrotopological هستند. نتیجه‌گیری: به نظر می‌رسد که مدل QSAR توسعه‌یافته از نظر آماری معنادار و برای پیش‌بینی فعالیت مهارکنندگی رشد HIV-1 در ترکیب‌های جدید مونوکتواسید قابل استفاده است. این مدل می‌تواند به‌عنوان ابزاری ارزشمند برای طراحی منطقی عوامل جدید ضد HIV استفاده شود. Background and Aim: Due to the complexity of drug discovery processes and the high cost of biological testing, computational methods in medicinal chemistry have gained attention as effective tools for streamlining drug design. One such approach is Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) analysis, which uses mathematical and statistical models to predict the biological activity of chemical compounds based on their structural features. By extracting molecular descriptors and establishing mathematical relationships between chemical structure and biological activity, QSAR enables the prediction of biological behavior without the need for synthesis and experimental evaluation. This strategy not only reduces time and cost but also plays a significant role in optimizing drug structures and enhancing their efficacy. In the present study, QSAR analysis was performed on a series of monoketo acid derivatives previously reported to exhibit inhibitory activity against HIV. The resulting model, with strong predictive capability, may be used for the rational design of new compounds with potential anti-HIV activity and serves as a valuable tool in the development of HIV inhibitors. Methods: This study was conducted using computational techniques. First, the chemical structures of the selected compounds were drawn and their energy levels optimized. Molecular descriptors were calculated using Dragon and PaDEL software. Constant, near-constant, and highly correlated descriptors were removed to improve model quality. The dataset was randomly divided into training and test sets. Important descriptors were selected using the stepwise method, and a multiple linear regression (MLR) model was constructed. For model validation, both internal and external validation techniques were applied. The coefficient of determination (R²) for the training and test sets, as well as the Leave-One-Out cross- validation coefficient (Q²_LOO), were calculated. Acceptable models were defined as those with R² and Q² values greater than 0.6. Results: The coefficient of determination (R²) for the training and test sets was 0.834 and 0.808, respectively. The cross-validation coefficient (Q²_LOO) was 0.681, indicating good internal predictive power. The descriptors selected in the final model included R7e, RDF155e, AATS6s, and maxaaCH, belonging to the GETAWAY, RDF, AC, and Electrotopological classes, respectively. Conclusion: The developed QSAR model appears statistically significant and suitable for predicting the inhibitory activity of novel monoketo acid derivatives against HIV-1. This model can be considered a valuable computational tool for the rational design of new anti-HIV agents. مونوکتواسید؛ رابطه کمی بین ساختار- فعالیت؛ توصیف‌گر؛ گام به گام؛ رگرسیون خطی چندگانه؛ HIV Monoketoacid, QSAR, Descriptors, Stepwise, Multiple Linear Regression, HIV 57 69 http://pejouhesh.sbmu.ac.ir/browse.php?a_code=A-10-4986-1&slc_lang=fa&sid=1 Nasrin Zarei نسرین زارعی 100319475328460033503 100319475328460033503 No Department of Pharmaceutical Chemistry, TeMS.C., Islamic Azad University, Tehran, Iran گروه شیمی دارویی، واحد علوم پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران. Tannaz Zebardast طناز زبردست 100319475328460033504 100319475328460033504 No Department of Medicinal Chemistry, TeMS.C., Islamic Azad University, Tehran, Iran. گروه شیمی دارویی، واحد علوم پزشکی تهران، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران. Zahra Hajimahdi زهرا حاجی مهدی z.hajimahdi@sbmu.ac.ir 100319475328460033505 100319475328460033505 Yes Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران. Afshin Zarghi افشین زرقی zarghi@sbmu.ac.ir 100319475328460033506 100319475328460033506 No Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. گروه شیمی دارویی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی، تهران، ایران.